Titta

UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Om UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Föreläsningar av 2018 års Nobelpristagare. Inspelat den 7-8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien och Nobelförsamlingen vid Karolinska institutet.

Till första programmet

UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018 : James P Allison, medicinDela
  1. I framtiden lär vi få se-

  2. -att checkpoint-hämning
    blir en del av alla behandlingar-

  3. -kanske i kombination med strål-
    behandling, kemoterapi och annat.

  4. Tack.

  5. Årets pristagare, Jim Allison-

  6. -föddes i den lilla staden Alice
    i södra Texas 1948.

  7. Vetenskapen lockade tidigt.

  8. Han lekte med sin kemilåda och var
    fascinerad av att dissekera grodor.

  9. Hans far var läkare.

  10. Ibland gjorde Jim Allison
    honom sällskap på hembesök.

  11. Men då insåg han att han
    inte ville följa i sin fars fotspår.

  12. I high school hade han en lärare som
    vägrade undervisa i evolutionslära.

  13. Allison tog detta på högsta allvar.

  14. För honom var biologin utan Darwin
    som fysiken utan Newton.

  15. Därför vägrade han gå kursen
    och riskerade att inte få sin examen.

  16. Lyckligtvis kunde han uppfylla kraven-

  17. -genom att läsa biologi på distans
    vid University of Texas-

  18. -där han senare avlade kandidat-
    och doktorsexamen i biokemi.

  19. Dr Allisons upptäckter som immunolog,
    parallellt med andra, har inkluderat-

  20. -att fastställa strukturen
    hos T-cellens antigenreceptor-

  21. -att demonstrera att CD28
    ger de kostimulatoriska signaler-

  22. -som möjliggör
    fullständig T-cellaktivering-

  23. -och att visa att CTLA-4
    är en hämmande checkpoint-

  24. -som bromsar aktiveringen av T-celler.

  25. Allt detta var grundforskning,
    och utifrån denna grundforskning-

  26. -var Allison först med att demonstrera-

  27. -att checkpoint-hämning kunde utgöra
    en effektiv behandling mot tumörer.

  28. Han var också involverad
    i utvecklingen av ipilimumab-

  29. -en monoklonal antikropp,
    som blev godkänd av FDA-

  30. -för behandling av
    metastatiskt melanom för sju år sen.

  31. Dr Allison är medlem
    i National Academy of Sciences-

  32. -och National Academy of Medicine.

  33. Han har tilldelats många priser,
    däribland priset för sitt livsverk-

  34. -från American Association
    of Immunologists-

  35. -Lloyd J. Old Award,
    Novartis Prize i klinisk immunologi-

  36. -Medal of Honor i grundforskning
    från American Cancer Society-

  37. -Harvey Prize in Human Health,
    Breakthrough Prize in Life Sciences-

  38. -Wolf Prize och 2015 Lasker-DeBakey
    Clinical Medical Research Award.

  39. Om han inte hade blivit
    vetenskapsman-

  40. -hade Jim Allison
    mycket väl kunnat bli musiker.

  41. Han har spelat munspel
    sen han var ung.

  42. Han har berättat att han blev
    mer seriös som munspelare-

  43. -i Kalifornien efter sin doktorsexamen.

  44. Detta kulminerade när han spelade
    på scen med Willie Nelson-

  45. -på Stingaree Bar vid havet
    i centrala San Diego.

  46. Det skulle inte bli sista gången Allison
    spelade med Willie Nelsons band.

  47. Det slumpade sig så att Nelsons
    munspelare, Mickey Raphael-

  48. -läste om Allisons forskning
    i tidningen.

  49. Sen bjöd han in honom
    för att spela med bandet.

  50. Så 2016, i det som Allison kallar
    en av sitt livs fem bästa stunder-

  51. -spelade han och Raphael
    munspelssolon-

  52. -på scen med Willie Nelson,
    och de är vänner än i dag.

  53. En varm applåd för årets pristagare,
    Jim Allison.

  54. Tack, dr Smith. Herr ordförande
    och ledamöter i Nobelkommittén.

  55. Det är en stor ära att få tala
    inför alla dessa framstående gäster.

  56. Jag ska ge er lite insyn i vad vi
    har gjort de senaste åren och varför.

  57. Jag vill tillägna föreläsningen
    de många studenter och kollegor-

  58. -som har gått i skola hos mig
    och ofta har utfört själva arbetet-

  59. -de läkare och patienter
    som tog en stor personlig risk-

  60. -i de tidiga kliniska studierna-

  61. -samt min livs- och vetenskapspartner,
    dr Padmanee Sharma.

  62. Mycket av det här arbetet
    gjordes i samarbete med henne.

  63. Var är nu...?

  64. Jag har försökt ta med dem,
    men alla är förstås inte med.

  65. Namnen i rött är de som bidrog till
    den nya forskningen jag ska visa er.

  66. Jag ska försöka visa vårt tidiga arbete-

  67. -som ledde till
    idén om checkpoint-hämning.

  68. Sen ska jag avsluta
    med några mekanistiska studier-

  69. -som har gett förvånande kunskap
    om hur det här går till.

  70. Varför använda immunterapi
    mot cancer?

  71. Cancer är en sjukdom
    med många olika genmutationer.

  72. I slutändan blir tumörcellerna instabila
    i fråga om genomisk integritet.

  73. Det kan ses
    som många olika former av cancer-

  74. -som alla orsakas
    av olika genetiska mekanismer.

  75. Men nåt som vi har lärt oss
    är att försök att rikta in sig-

  76. -endast på sjukdomsorsakande
    mutationer med små molekyler-

  77. -leder i princip alltid till återfall.

  78. Det finns så många mutationer
    att när man riktar in sig på en-

  79. -finns det redan en resistent mekanism
    som gör att tumören kan kringgå det.

  80. Men T-celler, som jag har älskat
    ända sen min forskarutbildning-

  81. -har tre fördelar som andra
    cancerbehandlingar inte har.

  82. Den första är specificitet. T-celler
    känner igen peptider på cellernas yta.

  83. MHC-molekyler talar om för immun-
    försvaret vad som pågår inuti dem.

  84. Tack vare Bob Schreiber
    och många andra vet vi nu-

  85. -att T-celler riktar in sig på
    mutationens produkter i tumörcellen-

  86. -inte bara dem som orsakar den,
    vilket riktade behandlingar gör-

  87. -utan allihop. Man kan få polyvalens
    genom att inrikta sig på dem-

  88. -för immunförsvaret vet inte om
    mutationerna orsakar sjukdomen.

  89. De talar bara om att nåt är annorlunda.

  90. Det andra är att när man väl har
    T-celler blir en del till minnesceller.

  91. Det är kvar i resten av livet och kan
    väckas för att bekämpa tumören igen.

  92. Slutligen är immunförsvaret
    väldigt anpassningsbart.

  93. Det finns antagligen 50-70 miljoner
    olika T-celler som cirkulerar-

  94. -och det kan ändras med tiden,
    eftersom det genereras nya.

  95. Immunförsvaret kan alltså anpassa sig
    spontant till förändringar i tumören.

  96. Så det kan lätt mäta sig med cancern,
    vilket är föreläsningens tema.

  97. Jag ska snabbt gå igenom
    en stor mängd forskning.

  98. 1982 definierade vi strukturen
    hos antigenreceptorn-

  99. -men fler labb visade snart efter det-

  100. -att T-cellerna inte aktiverades
    endast med T-cellreceptorsignalering.

  101. Det krävdes kostimulatoriska signaler-

  102. -från specialiserade celler,
    som dendritceller.

  103. 1988 visade vi att receptorn
    för signalerna var molekylen CD28-

  104. -och andra att liganden var B7.

  105. Men det fanns också en molekyl
    vid namn CTLA-4.

  106. Om den visste man bara att den inte
    uttrycks förrän efter T-cellaktivering.

  107. I dag är uppfattningen att signaler
    via både T-cellreceptorn och CD28-

  108. -slår på två program.

  109. I grönt ser vi många gener vars
    produkt förknippas med cellförökning.

  110. Man måste snabbt expandera några
    dussin celler till hundratusentals-

  111. -för att sätta in soldaterna
    mot cancern.

  112. Men man insåg inte
    följande förrän 1994:

  113. De startar också ett bromsprogram-

  114. -som induceras av CTLA-4-uttryck,
    som till slut ackumuleras i cellen-

  115. -och kan slå av T-celler.

  116. Kortfattat hade vi under tiden visat-

  117. -att många tumörceller i möss
    hade gott om antigener.

  118. Det visade vi genom att lägga in
    B7-molekyler, som gav kostimulering.

  119. De stöttes omedelbart bort. Vanligen
    är de osynliga för immunförsvaret-

  120. -inte för att de saknar antigener, utan
    för att de inte ger den andra signalen.

  121. Och man kan inte starta
    ett immunsvar förrän tumörceller dör-

  122. -och dendritcellerna plockar upp
    delar av de döende tumörerna-

  123. -och åter presentera antigenerna
    genom B7.

  124. Denna korspresentation initierar
    ett immunsvar mot tumörceller.

  125. Men med CTLA-4 induceras
    en normal process.

  126. Det är en kapplöpning där tumören
    har ett försprång.

  127. Om massan blir så stor att det inte
    kan genereras nog med T-celler-

  128. -då tänkte vi att tumören vinner,
    för att CTLA-4 slår av dem.

  129. Så vi fick idén att avaktivera bromsen
    med en antikropp mot CTLA-4.

  130. En enkel process
    som skulle låta T-cellerna fortsätta.

  131. Vi gjorde det,
    vilket syns på teckningen till höger.

  132. Några inslag var väldigt intressanta
    när jag först tänkte på det.

  133. Dels riktar vi in oss på immunförsvaret,
    inte tumörcellerna-

  134. -så det bör kvitta
    vilken typ av cancer det är.

  135. Alla tumörer har neoantigener, så
    det kvittar vilken sorts cancer det är.

  136. Det krävs inte olika läkemedel.

  137. Det är en universell behandling som
    bör kunna användas mot all cancer.

  138. Och eftersom det började
    med en korspresentation-

  139. -kan man utnyttja att presentation sker
    när tumörceller dör-

  140. -genom att använda andra
    behandlingar som dödar tumörceller-

  141. -och ge de medel som används där
    egenskaper från immunterapin.

  142. Så... Där har vi det, förlåt.

  143. Det är en fin idé, men funkar det?

  144. Här är ett av våra första experiment.

  145. Vi odlade transplanterbara tumörer
    på ryggen på möss.

  146. Obehandlade växte de,
    och mössen fick avlivas.

  147. Blockerar man CD28 går det fortare-

  148. -men om vi injicerar antikroppar
    till CTLA-4 stöts tumören bort.

  149. Resultatet förbluffade mig. Jag väntade
    mig bara långsammare tillväxt-

  150. -men det räckte att blockera
    en molekyl för att stöta bort tumören.

  151. Kortfattat dröjde det sen två år,
    delvis eftersom ingen begrep-

  152. -hur man kunde behandla cancer
    bara med hjälp av immunförsvaret.

  153. Med företaget Medarex gjorde vi en
    antikropp till CTLA-4 hos människor-

  154. -vid namn ipilimumab.
    Här är en patient i en fas-1-studie.

  155. Den inleddes 2000,
    och det här är i maj 2001.

  156. Nej, hon började då.
    Hon hade stora tumörer i lungorna.

  157. Hon hade metastatiskt melanom,
    och all behandling hade misslyckats.

  158. Hon fick en injektion
    med 3 mg/kg av CTLA-4.

  159. Jag besökte hennes läkare 2011,
    tio år efter att hon fick injektionen.

  160. CT-bilden till höger är
    från hennes kontroll efter tio år.

  161. Hon har alltså bara fått en injektion
    och mår bra än i dag.

  162. Hon har varit fri från
    metastatiskt melanom i nitton år nu.

  163. När vi inledde arbetet var
    medianöverlevnaden efter diagnos-

  164. -elva månader.

  165. Det var en dödsdom, och inget
    läkemedel kunde förlänga livet.

  166. Det gjordes många studier,
    vilket ledde till en fas-3-studie-

  167. -där man mätte överlevnad.
    Den tog 4,5 år att slutföra.

  168. Den här kurvan är ipilimumab,
    och här är kontrollgruppen.

  169. Som ni ser försköt vi överlevnaden
    ungefär fyra månader-

  170. -vilket hade räckt för att få läkemedlet
    godkänt, då det inte hade gjorts förut.

  171. Men som ni ser händer nåt mycket
    intressant mellan två och tre år.

  172. Överlevnadskurvan planar ut
    och blir kvar där försöksperioden ut.

  173. Det innebär att ingen dör
    av sjukdomen efter tre år.

  174. 2015 kom det uppföljningsdata
    för flera tusen patienter.

  175. Här ser det likadant ut.

  176. Vid tre år planar det ut
    och förblir så i tio år.

  177. Det gäller 20 % av patienterna.

  178. Så när folk har klarat sig i fyra år
    kan man betrakta dem som botade.

  179. De behöver inte oroa sig för framtiden.

  180. Det bygger alltså på
    flera tusen patienter-

  181. -i den här uppföljningen.
    Men varför är det inte 100 %?

  182. Det finns
    ett antal mekanistiska förklaringar-

  183. -men det kunde också ha varit
    andra checkpointer.

  184. Dr Honjo hade upptäckt PD-1.

  185. Omkring 2001 hade man visat
    att det var en annan checkpoint.

  186. Den är annorlunda
    på några viktiga vis.

  187. Ett är att en av dess ligander
    kan uttryckas på tumörcellers yta-

  188. -inducerad av gammainterferon
    producerat av CD8-cellen.

  189. Den verkar alltså inte
    under immunsvaret, som CTLA-4-

  190. -utan på fullt differentierade celler,
    i slutet av deras utveckling-

  191. -och slår av de funktionella cellerna-

  192. -genom interaktion mellan PD-L1
    på tumörcellen med PD-1 på T-cellen.

  193. Jag återkommer till det senare.
    Det gick snabbt till kliniska studier.

  194. Här är en fas-1-studie
    av Suzanne Topalian.

  195. Bra resultat för melanom,
    icke-småcellig lungcancer-

  196. -och njurcellscarcinom.
    Ingen respons för kolorektalcancer-

  197. -men Bert Vogelstein visade senare
    att det finns en undergrupp-

  198. -som har mikrosatellitinstabilitet,
    defekter vid DNA-reparation.

  199. Här finns ett stort antal mutationer,
    och patienterna svarar på behandling.

  200. Och ingen respons vid
    kastrationsresistent prostatacancer.

  201. Senare ska jag visa att vi nog har
    kommit på varför och hur vi löser det.

  202. Vad gör vi, då? Kombinationer, förstås.

  203. Vi har två läkemedel som fungerar vid
    olika stadier av T-cellernas utveckling.

  204. Det här är en studie, en av flera som
    har gjorts av Jedd Wolchok och andra.

  205. Det här är bara ipilimumab.

  206. Här ser ni ett anti-PD1, nivolumab,
    och anti-CTLA-4 efter ett år.

  207. Svarsfrekvensen är 60 % nu, när man
    kombinerar dessa två checkpointer.

  208. Senast jag kollade är överlevnaden
    uppe i fyra år för de här patienterna-

  209. -så vi får snart veta om detta är
    lika varaktigt som enbart ipilimumab-

  210. -och det lär det vara.

  211. Så anmärkningsvärt nog har vi gått-

  212. -från en nästan alltid dödlig sjukdom-

  213. -till att få betydelsefull respons
    som kanske varar i årtionden-

  214. -med den här kombinationen
    för 60 % av alla melanom.

  215. Många säger att det bara är mot
    melanom, men det stämmer inte.

  216. Diverse studier har gjorts.

  217. FDA har godkänt det
    mot icke-småcellig lungcancer-

  218. -njurcancer, Hodgkins lymfom,
    urinvägs- och huvud- och halscancer-

  219. -merkelcellskarcinom, vilket är en
    ännu dödligare form av hudcancer.

  220. Vidare magsäckscancer
    och hepatocellulärt carcinom.

  221. Det är anmärkningsvärt.

  222. Alla tumörer oberoende av histotyp
    som har defekter i DNA-reparation-

  223. -och därmed höga nivåer
    av neoantigener kan behandlas-

  224. -oavsett vilken form av cancer det är.

  225. Det första godkännandet för en
    viss genetiskt defekt i en tumörklass.

  226. Det är ett rätt så bra läge.
    Många tumörer svarar på behandling-

  227. -men inte alla och inte alltid
    i så hög grad som vi önskar.

  228. För att gå vidare-

  229. -måste vi känna till effekternas
    cellulära och molekylära mekanismer-

  230. -så att vi kan ta fram
    de bästa kombinationerna-

  231. -och lära oss identifiera patienter
    som kommer att svara på behandling.

  232. Vid MD Anderson
    har dr Sharma och jag byggt vidare-

  233. -på forskning som hon bedrivit
    om urogenital cancer.

  234. Vi kallar det
    för immunterapiplattformen.

  235. Målet är att göra mekanistiska studier
    av alla typer av cancerpatienter-

  236. -som behandlas med läkemedel
    som påverkar immunförsvaret.

  237. Det definierar vi som vad som helst.

  238. Tanken är att analysera vävnad
    och blod med alla tekniker vi kan-

  239. -för att ta reda på
    vad det är som händer.

  240. Än så länge har tagit med
    över 3 000 patienter-

  241. -och tagit prov
    på vävnad och blod från dem.

  242. Jag ska visa kort-

  243. -hur vi har använt detta för att studera
    vad som sker vid prostatacancer.

  244. Ingen svarade på behandling
    i fas 1 med PD-1.

  245. De tidiga studierna med ipilimumab
    gav resultat i några fall-

  246. -men det var
    anmärkningsvärda resultat.

  247. PSA sjönk till under mätbara värden,
    metastaser försvann-

  248. -och symtomen lindrades.

  249. Det här gick till en fas 3-studie,
    som tyvärr misslyckades.

  250. Det fanns ingen signifikant skillnad
    mellan behandling med ipilimumab-

  251. -och kontrollgruppen.

  252. Vi ville ta reda på vad det var.

  253. Vi använde dr Sharmas metod-

  254. -som har att göra med
    lokaliserad cancer.

  255. Patienterna får några doser
    av ipilimumab, i det här fallet-

  256. -innan de ska opereras.

  257. De här fick två doser
    innan de fick prostatektomi.

  258. Vid operationen får vi hela organet-

  259. -förutom det som patologerna behöver
    för att ställa diagnos.

  260. Vi kan göra vad vi vill.
    Flödescytometri, multiplexanalys-

  261. -RNA-uttryck, gensekvensering
    och så vidare.

  262. En mycket effektiv teknik
    för att få fram data.

  263. Det här fann vi.
    Det här är histokemiska bilder.

  264. Före behandlingen fanns inga CD4,
    nästan inga CD8.

  265. Väldigt få regulatoriska T-celler,
    minnesceller och så vidare.

  266. Men efter två doser av ipilimumab-

  267. -går det från det här,
    som ser ut som bukspottkörtelcancer-

  268. -till att man efter behandlingen tydligt
    ser CD4, CD8, regulatoriska T-celler.

  269. Här har vi aktiverade mördarceller
    och makrofager.

  270. Nu börjar det se ut som melanom.

  271. Jag ska visa vad som händer.

  272. CTLA-4 driver in T-cellerna
    i en kall tumör-

  273. -men inducerar också en massa
    hämmande markörer som ni ser här-

  274. -med PD-L1, VISTA, PD-1 och LAG-3.

  275. Alla dessa är hämmande molekyler
    inducerades av ipilimumab-behandling.

  276. Här kan ni se mängden celler.

  277. PD-1, PD-L1 och VISTA.

  278. Det är två väldigt olika
    hämmande molekyler.

  279. På siffrorna ser man att PD-L1
    induceras på själva CD8-T-cellerna-

  280. -liksom på makrofagerna
    och tumörcellerna.

  281. VISTA induceras lite på CD8-celler
    men mest på makrofager.

  282. Tack vare andra studier vet vi-

  283. -att PD-L1 och VISTA alltid uttrycks
    av olika undergrupper av makrofager-

  284. -och aldrig finns på samma cell.

  285. Det här ledde till en uppenbar teori.

  286. Vid den här tiden
    hela prostataprogrammet ner.

  287. Anti-PD-1 hade ingen verkan-

  288. -och anti-CTLA-4 funkade ibland
    men inte nog för att vara signifikant.

  289. Så vi visade dem våra data-

  290. -och sa att vi måste ge ipilimumab
    för att driva in T-cellerna-

  291. -och sen antikroppar
    mot PD-1 eller PD-L1-

  292. -för att blockera
    den hämmande signalvägen-

  293. -som blev inducerad av ipilimumab.

  294. Här ser ni en patient.
    Det här är PSA-nivåer.

  295. Hans PSA-nivåer har stigit ett bra tag
    och nått upp till nästan 500-

  296. -när han fick den första dosen
    av anti-CTLA-4.

  297. Sen fick han två till
    med en månads mellanrum-

  298. -och då låg det i princip på baslinjen.
    Här är en fjärde dos.

  299. Patientens metastas försvann helt,
    och symtomen försvann.

  300. Det fanns några såna i studien.

  301. Man har fått anpassa dosen lite.
    Den var lite toxisk så som man gjorde.

  302. Nu görs studien om
    med några hundra patienter-

  303. -och vi hoppas det kan bli
    en godkänd behandling-

  304. -för kastrationsresistent
    prostatacancer.

  305. Under resten av föreläsningen vill
    jag tala om skillnaden mellan dem.

  306. Man tenderar säga
    att vi har två checkpointer-

  307. -och folk insåg direkt
    att PD-1 har färre biverkningar-

  308. -än CTLA-4-hämning,
    så man bör använda PD-1.

  309. Men min poäng är
    att det är väldigt olika läkemedel.

  310. Det är inte bara
    att det är checkpointer.

  311. CTLA-4 är inbyggt, och är
    en del av alla kroppens immunsvar.

  312. Och PD-1 är en resistens
    inducerad av gammainterferon-

  313. -som oftast inducerar PD-L1.

  314. Det spelar också en roll-

  315. -för att skydda foster
    mot moderns immunförsvar.

  316. Vi tror att det är en skyddsmekanism
    som cancercellerna använder-

  317. -för att skydda dem
    mot samma mekanism.

  318. Bilden visar att CTLA-4
    mest fungerar under immunsvaret-

  319. -och PD-1 på utmattade celler.

  320. Det har visats i flera sammanhang
    att CTLA-4 rekryterar nya T-celler-

  321. -och ökar mångfalden av kloner.

  322. Det gör inte PD-1. Det kan öka antalet
    av klonerna som redan finns-

  323. -men rekryterar inte nya kloner.

  324. CTLA-4 påverkar främst CD4-celler-

  325. -medan PD-1
    endast påverkar CD8-celler.

  326. Ipilimumab kan driva in T-celler
    i kalla tumörer. Det gör inte PD-1.

  327. Anti-CTLA-4 tar lång tid,
    då det verkar under immunsvaret-

  328. -medan det går snabb för anti-PD-1.

  329. Det kan man vänta sig, då man bara
    aktiverar redan differentierade celler.

  330. Bieffekter nämnde jag.

  331. En annan sak är att återfall
    är sällsynt för anti-CTLA-4.

  332. Melanom brukar åtminstone
    vara fokalt, så att det kan opereras.

  333. För anti-PD-1 är återfallsfrekvensen
    rätt så signifikant.

  334. Det är ungefär 15 % för melanom
    och 25 % för lungcancer.

  335. Bland resistensmekanismerna har vi-

  336. -förlorad sensitivitet
    för gammainterferon och annat.

  337. För att verkligen
    få ett objektivt sätt att ta reda på-

  338. -även om vi bara tittar på T-celler -
    vad som spelar en roll i responsen-

  339. -använder vi CyTOF,
    som ni känner ni säkert till-

  340. -men man har antikroppar
    bundna till tungmetalljoner-

  341. -som tydligt kan urskiljas
    med masspektrometri.

  342. Man kan ha upp till 43 parametrar.

  343. Vi använde en för levande/död-

  344. -några för att titta på celldelning
    och några för streckkoder-

  345. -för vi blandar allt, analyserar
    det tillsammans och inversfiltrerar.

  346. Sen grupperar man dem-

  347. -genom att sortera efter det
    som liknar cellerna i grupperna.

  348. Sen kan vi identifiera
    vilka det är med olika markörer.

  349. Sen mäter vi frekvensen
    av cellerna i olika kluster.

  350. För varje mus som vi tittar på-

  351. -håller vi koll på tumörens storlek
    när den togs.

  352. Sen kan vi relatera
    förändringarna som vi ser-

  353. -och se vilka som spelar roll
    för tumörens storlek.

  354. Experimentet görs
    genom att vi ger möss tumörer-

  355. -och antikroppar vid olika intervaller.

  356. Dag 13 för MC38 tar vi prov
    och tittar på vävnaden.

  357. Jag ska visa er data för MC38-

  358. -vilket är en immunogenisk tumör
    med rätt så stor mutationsbelastning.

  359. Detta är responsen
    för båda dessa medel var för sig.

  360. Men vi fick samma resultat
    med en tumör vid namn B16-BL6-

  361. -som har
    en väldigt låg mutationsbelastning.

  362. Monoterapi med de här antikropparna
    är verkningslöst, så det krävs vaccin-

  363. -men resultaten är desamma för båda.

  364. Så här ser MC38-tumören ut-

  365. -när man väljer ut lymfocyter
    och sen T-celler-

  366. -eller celler som uttrycker CD3 epsilon.

  367. Det är bara prickdiagram,
    där varje prick representerar en cell.

  368. Blått är möss
    som fick kontrollantikroppar-

  369. -rött är möss som fick anti-CTLA-4
    och grönt är möss som fick anti-PD-1.

  370. Här ser ni
    att det verkligen är ont om...

  371. Nej, jag börjar här.

  372. För NKT-celler och gamma-delta-
    T-celler är det slumpmässigt.

  373. Men här är det ont om röda prickar,
    jämfört med blå eller gröna-

  374. -bland de regulatoriska T-cellerna.

  375. Detta upptäcktes först av Sergio
    Quezada och Tyler Simpson i mitt labb-

  376. -och även i Alan Kormans labb:

  377. I musen kan anti-CTLA-4
    reducera regulatoriska T-celler-

  378. -för att de uttrycker så mycket CTLA-4-

  379. -genom att makrofager medierar
    antikroppsberoende cytotoxicitet.

  380. Det råder oenighet om
    huruvida detta sker hos människor-

  381. -men vi är rätt så säkra,
    och jag ska snart visa data.

  382. Här har vi CD4-effektorcellerna.
    Allt det här är CD4-celler-

  383. -utom de som har FoXP3.

  384. Här finns det en överrepresentation
    av röda prickar.

  385. De här cellerna expanderas
    av anti-CTLA-4.

  386. När man kommer till CD8 ser man
    att det verkar vara en stor ökning-

  387. -med anti-PD1.

  388. Men det finns fläckar där
    anti-CTLA-4 expanderar cellerna.

  389. Det är det som sker som helhet.

  390. Men man kan förstås
    göra en PhenoGraph-analys-

  391. -och ställa upp varje kluster med
    alla markörgener som de uttrycker.

  392. Så vi hade alla markörgener
    från de viktiga ytantigenerna-

  393. -och transkriptionsfaktorerna
    för differentieringen i diagrammet här.

  394. Bara för att göra det mer åskådligt
    har vi delat upp det efter celltyp.

  395. Återigen, ingen skillnad för NKT-celler.

  396. För regulatoriska T-celler
    finns det två sorter. Alla har FoXP3.

  397. En har ett utmognadsantigen
    vid namn KLRG1.

  398. De cellerna, och populationen
    med KLRG1-, som man ser här.

  399. -ser ut att reduceras
    av CTLA-4-behandling.

  400. För CD4-effektorcellerna
    finns det två stora populationer.

  401. Det finns de här cellerna,
    och jag ska prata mycket om dem.

  402. Vi kallar dem för Th1-liknande,
    för de har T-bet-

  403. -så de producuerar
    mycket IFN-gamma och TNF-alfa.

  404. Men de har också ICOS,
    vilket gör dem lite märkliga.

  405. Jag ska förklara det lite senare.

  406. Men dessa celler
    är väldigt starkt förknippade-

  407. -med minskad tumörstorlek.

  408. Men den andra populationen,
    som liknar en inaktiv T-cell-

  409. -de har ingen påverkan.

  410. För PD-1 ser man
    en selektiv ökning-

  411. -hos en undergrupp av CD8-celler
    som uttrycker högt PD-1, högt Tim-3-

  412. -och även högt LAG-3.

  413. De är vad vi kallar utmattade, utöver
    att de är terminalt differentierade.

  414. De delar sig inte på egen hand.

  415. Men när man ger dem anti-PD-1
    börjar de dela på sig.

  416. Och de är också starkt förknippade
    med mindre tumörstorlek.

  417. Men det som står klart
    utifrån dessa data-

  418. -är att trots att de har fått anti-PD-1
    uttrycker de fortfarande PD-1.

  419. Utan antikroppen
    slutar cellerna dela sig igen.

  420. Vi har inte förändrat fenotypen alls.

  421. Detta får också stöd av forskning
    från John Wherry, som visar-

  422. -att det finns epigenetiska förändringar
    i PD-1-genen som låser fast den.

  423. CTLA-4-behandling
    ökar inte dessa signifikant.

  424. Sen har vi celler här
    som har mellanhögt PD-1.

  425. De är också terminalt differentierade-

  426. -men de är inte utmattade.

  427. De expanderas
    av både anti-CTLA-4 och anti-PD-1.

  428. De är också starkt förknippade
    med minskad tumörstorlek.

  429. Sen har vi de här cellerna,
    som ser ut som naiva T-celler.

  430. De expanderas också av anti-CTLA-4.

  431. Dessa ser ut
    som nyligen aktiverade T-celler-

  432. -och de förknippas
    med större tumörstorlek.

  433. Så vi har tre populationer.

  434. En med CD4, som expanderas
    av enbart anti-CTLA-4.

  435. CD8 expanderas av enbart anti-PD-1.

  436. Och den här gruppen
    expanderas av båda.

  437. Det är de cellerna som är viktigast-

  438. -för minskningen av tumörceller.

  439. Bara för att summera:

  440. Mekanismerna är annorlunda,
    och det kan vara därför-

  441. -allt fungerar mycket bättre
    när man kombinerar dem.

  442. Vi jobbar på det nu och granskar data.
    Men att mäta de här undergrupperna-

  443. -är mer upplysande än att mäta
    den totala mängden CD4 och CD8-

  444. -för att avgöra
    vem som lär svara på behandling.

  445. Och de terapeutiska detaljerna spelade
    ingen roll i det här experimentet.

  446. Händer detta då hos människor?
    Det är svårare att kolla än hos möss.

  447. Eftersom standardbehandlingen
    nu är båda antikropparna-

  448. -kunde vi bara hitta en patient som
    behandlades med bara anti-PD-1-

  449. -några som fick bara anti-CTLA-4-

  450. -och bara en liten grupp som även
    fick behandling med anti-PD-1.

  451. Det här är samma grupp,
    och det ser i stort sett likadant ut.

  452. Gruppen har expanderat främst genom
    anti-PD-1. Här har vi utmattade CD28.

  453. Sen har ICOS+ CD4 expanderat-

  454. -återigen genom anti-CTLA-4.

  455. Det gäller monoterapi
    och även kombinationsterapi.

  456. Ni ser att regulatoriska T-celler
    inte reduceras av anti-CTLA-4.

  457. Jag vill påpeka att vår enda kontroll
    var PBMC från normala donatorer-

  458. -och inga av de här cellerna,
    de som är effektiva med anti-CTLA-4-

  459. -inga av dem hittar vi
    i det normala blodet.

  460. Det kommer jag snart tillbaka till,
    för det är väldigt signifikant.

  461. Det tyder på
    att kostimulering kan ha nåt att göra-

  462. -med regleringen
    av differentieringen av T-celler.

  463. Jag ska visa evidensen alldeles snart.

  464. För icke-immunologer:
    Det finns två meningsinriktningar.

  465. Vi vet att individuella
    transkriptionsfaktorer förknippas-

  466. -med differentierade CD4-celler.

  467. GATA3 uttrycks exempelvis
    i Th2-celler-

  468. -som tillverkar Th2-cytokiner.

  469. T-bet är en transkriptionsfaktor-

  470. -som styr utvecklingen av Th1, som
    producerar IFN-gamma och TNF-alfa.

  471. ROR gamma T bestämmer
    att cellerna ska utvecklas till Th17-

  472. -som bland annat gör IL-17.

  473. Och FoXP3 bestämmer-

  474. -att cellernas funktion
    ska bli regulatoriska T-celler.

  475. Detta sågs som en linjär process:
    En naiv cell aktiveras av antigener-

  476. -och det som den blir beror på
    vad som händer i miljön just då.

  477. Men för många år sen
    lade John O'Shea och Bill Paul fram-

  478. -att det var mer nyanserat än så,
    att det finns mellanliggande stadier-

  479. -att de utvecklas åt både hållen och
    ibland har flera transkriptionsfaktorer.

  480. Detta har fått mycket stöd,
    men det finns inte så många data.

  481. Och vi tänker... Det här är forskning
    gjord av Spencer Wei.

  482. En sak som CTLA-4 gör är förstås
    att det stoppar cellernas svar-

  483. -men det dämpar också
    T-cellernas signalering.

  484. Med ett riktigt starkt antigen kan
    man få en maximal signalstyrka här.

  485. Men om höga nivåer av CTLA-4
    dämpar dem blir den mycket lägre.

  486. Så om man tar bort CTLA-4
    blir signalstyrkan mycket högre-

  487. -än vad man kan uppnå
    med vildtypsmöss.

  488. Det ligger över det naturliga.

  489. Inte övernaturligt,
    men över naturliga nivåer av T-celler.

  490. Jag menar inte
    att det är magiska celler.

  491. Det blir en mycket starkare
    T-cellreceptorsignal.

  492. Vi har vetat i flera år,
    tack vare Kim Bottomly och andra-

  493. -att starkare signaler ofta förknippas
    med Th-1-celler.

  494. Så vi tog bort CTLA-4 på genetisk väg-

  495. -och gick igenom samma process
    för att se vad vi fick.

  496. De gröna och blå prickarna
    är vildtyp och heterozygoter.

  497. Hos de röda
    har man stängt av CTLA-4.

  498. Alla de här är CD4. De har markörer
    för olika undergrupper av CD4.

  499. Som ni ser har vi den här gruppen,
    och sen den här.

  500. Det är en mycket tydlig skillnad
    mot cellerna i vildtypsmöss.

  501. Vi tror att detta representerar
    ett utrymme för differentiering-

  502. -som förhindras av CTLA-4. Det
    sker inte med T-celler i vanliga möss-

  503. -men om man avlägsnar CTLA-4
    blir det en möjlighet.

  504. Om man sen tittar på
    vilka celler som inte finns i vildtyp-

  505. -ser man våra
    vänner ICOS+, Tbet+, CD4.

  506. Det är samma celler som man får
    vid behandling med anti-CTLA-4.

  507. Det här är en annan population-

  508. -som består av icke-utmattade
    mellanstadier av T-celler.

  509. Den här har T-bet.

  510. Och den här har BCL6, GATA3
    och ROR gamma T.

  511. Tre olika transkriptionsfaktorer
    - en riktigt förvirrad cell!

  512. Kanske ett mellanstadium på väg till
    en av de andra differentieringsvägarna.

  513. Det finns ett annat sätt att se
    på de här än att titta på kluster.

  514. Det kallas "arketypanalys".

  515. Man börjar
    med cellen som man vill ha.

  516. Sen går man ett litet steg bort från den
    och mäter vilka celler som finns där-

  517. -tills man får dem som är längst bort
    från utgångsläget.

  518. Så kan man skilja ut celler-

  519. -som kan har differentierats
    härifrån till hit direkt.

  520. Man kan se om de tar den här vägen.

  521. Man får en arketyp här, här och här-

  522. -och här är de så olika de kan vara
    från normala T-celler, i det här fallet.

  523. Det här är cellerna som är längst bort.

  524. När man sen analyserar datan igen-

  525. -ser man två stycken
    i de här områdena för CTLA-4-/-.

  526. De mest intressanta är kluster 5 och 7.

  527. Kluster 7 har ICOS+ och högt PD-1.

  528. Det är samma CD4-

  529. -som vi hittar i möss
    som har fått anti-CTLA-4.

  530. De här cellerna är riktigt förvirrade.

  531. Det syns inte här,
    men de här är FoXP3+.

  532. Det kan vara evidens för-

  533. -att anti-CTLA-4
    inte bara expanderar befintliga celler-

  534. -utan kanske genererar en ny cell
    genom en differentieringsväg-

  535. -som inte är möjlig
    när det finns CTLA-4.

  536. Det är nåt intressant
    som vi jobbar på att få fler data om.

  537. Men jag vill komma tillbaka
    till de här nu.

  538. Det var inte okänt, men jag visar
    bara objektiva data från apparaterna.

  539. De här cellerna upptäcktes
    för tio år sen av Pam Sharma-

  540. -i en studie av urinvägscancer.

  541. ICOS är tillhör familjen CD28/CTLA-4.

  542. Den har en ligand, ICOSL.

  543. En ICOS+ CD4-cell
    skulle immunolog säga vara-

  544. -en follikulär T-hjälparcell
    eller en regulatorisk T-cell.

  545. Ingen av dem gör nån nytta i en tumör.

  546. Som sagt fann Pam Sharma
    att dessa hade ökat-

  547. -i både tumören och blodet hos
    patienter efter ipilimumab-behandling.

  548. Hon visade att alla CD4-celler
    med IFN-gamma och TNF-alfa-

  549. -producerades
    som svar på tumörantigener.

  550. Jedd Wolchok visade att ökningen
    var förknippad med längre överlevnad.

  551. Musstudier visade att de är avgörande
    för att optimera CTLA-4-hämning.

  552. Så våra behandlingar, som hade
    en respons på ungefär 90 %-

  553. -skulle sjunka till 50 % hos möss
    som saknade ICOS eller dess ligand.

  554. Så det tycks spela en viktig roll-

  555. -och det tycks ske
    genom PI3/AKT-signalvägen.

  556. Det här kan betraktas
    som en positiv checkpoint.

  557. Den kan användas för att göra
    anti-CTLA-4-signalering mer effektiv.

  558. Vi utforskade det i en studie
    där vi gav möss en tumör.

  559. Sen fick de anti-CTLA-4 ihop med
    antingen bestrålade tumörceller-

  560. -eller bestrålade tumörceller som
    genom transduktion uttryckte ICOSL.

  561. Det här är kontrollantikroppar.

  562. Det här är svarsfrekvensen-

  563. -med anti-CTLA-4 och de bestrålade
    vildtypscellerna, ungefär 30 %.

  564. Men det blir nästan 90 %
    om man har ICOSL på tumörcellen.

  565. Om man gör det med möss där ICOS
    har stängs av försvinner effekten.

  566. Det visar att om man ger anti-CTLA-4
    och sen agonistiska ICOS-signaler-

  567. -får man mycket starkare CD4-svar.

  568. Det beror på
    en 30-faldig ökning av celler-

  569. -som producerar
    IFN-gamma och TNF-alfa.

  570. Vi gör studier för att ta fram
    en antikropp. Vi får se hur det går-

  571. -men prekliniska data ser bra ut.

  572. Slutligen vill jag säga att man
    kan blockera flera checkpointer-

  573. -både negativa och positiva.

  574. Man utforskar många saker nu,
    med onkolytiska virus, lokal ablation-

  575. -förbättrad ospecifik immunitet
    och att blockera andra bromsfaktorer.

  576. Det kommer vacciner-

  577. -liksom genterapi
    ihop med checkpointer.

  578. I framtiden lär vi få se-

  579. -att checkpoint-hämning blir
    en del av alla behandlingar-

  580. -kanske i kombination med strål-
    behandling, kemoterapi och annat-

  581. -för tumörer där enbart checkpointer
    är verkningslösa.

  582. Det här är det vi har sett
    inom cancerbehandling i trettio år.

  583. Man behandlar ett stort antal patienter-

  584. -och jämför medianöverlevnaden
    med standardbehandling.

  585. Om man flyttar fram det
    några månader har man lyckats-

  586. -vilket är viktigt för dessa patienter.

  587. Men ipilimumab visar
    att man kan göra det-

  588. -men samtidigt ha en svarsfrekvens
    på 20 % för melanom-

  589. -med patienter som lever i tio år
    efter en enda behandling.

  590. Nu är det här förstås inte data,
    utan nåt vi strävar efter-

  591. -men vi hoppas kunna flytta
    kurvans svans så högt vi kan-

  592. -för så många sorters cancer som
    möjligt, och vi känner till reglerna.

  593. Men glioblastom och pankreascancer
    svarar ännu inte på behandlingen-

  594. -och vi måste få upp svarsfrekvensen
    så nära hundra procent som möjligt.

  595. Jag är optimistisk
    och tror att vi kommer att lyckas.

  596. Därmed avslutar jag.
    Tack så mycket.

  597. Översättning: Richard Schicke
    www.btistudios.com

Hjälp

Stäng

Skapa klipp

Klippets starttid

Ange tiden som sekunder, mm:ss eller hh:mm:ss.

Klippets sluttid

Ange tiden som sekunder, mm:ss eller hh:mm:ss.Sluttiden behöver vara efter starttiden.

Bädda in ditt klipp:

Bädda in programmet

Du som arbetar som lärare får bädda in program från UR om programmet ska användas för utbildning. Godkänn användarvillkoren för att fortsätta din inbäddning.

tillbaka

Bädda in programmet

tillbaka

James P Allison, medicin

Produktionsår:
Längd:
Tillgängligt till:

James P Allison, en av 2018 års Nobelpristagare i medicin, berättar om hur han utvecklade en ny behandlingsprincip mot cancer genom att studera ett känt protein som fungerar som en broms i immunsystemet. Inspelat den 7 december 2018 på Karolinska institutet i Stockholm. Arrangör: Nobelförsamlingen vid Karolinska institutet.

Ämnen:
Biologi > Kropp och hälsa > Sjukdomar och ohälsa > Fysisk ohälsa
Ämnesord:
Allmän medicin, Cancer, Medicin, Nobelpriset i fysiologi eller medicin, Nobelpristagare, Onkologi, Tumörer
Utbildningsnivå:
Allmänbildande

Alla program i UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

James P Allison, medicin

James P Allison, en av 2018 års Nobelpristagare i medicin, berättar om hur han utvecklade en ny behandlingsprincip mot cancer genom att studera ett känt protein som fungerar som en broms i immunsystemet. Inspelat den 7 december 2018 på Karolinska institutet i Stockholm. Arrangör: Nobelförsamlingen vid Karolinska institutet.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Tasuku Honjo, medicin

Tasuku Honjo, en av 2018 års Nobelpristagare i medicin, berättar om hur han etablerat en ny princip för cancerbehandling genom att förstärka immunsystemets inneboende förmåga att angripa tumörceller. Inspelat den 7 december 2018 på Karolinska institutet i Stockholm. Arrangör: Nobelförsamlingen vid Karolinska institutet.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Arthur Ashkin, fysik

Arthur Ashkin, Nobelpristagare i fysik 2018, har utvecklat den optiska pincetten som kan gripa tag i partiklar, atomer, molekyler och levande bakterier utan att skada dem. Föreläsningen hålls av kollegan René-Jean Essiambre. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Donna Strickland, fysik

Donna Strickland, Nobelpristagare i fysik 2018, berättar om arbetet med att utveckla högintensitetslasern, ett verktyg som revolutionerat många områden. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Gérard Mourou, fysik

En olyckshändelse i labbet ledde till att ögonlasern utvecklades. Gerard Mourou, Nobelpristagare i fysik 2018, berättar om sin passion för extremt ljus. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

George P Smith, kemi

George P Smith, Nobelpristagare i kemi 2018, ligger bakom metoden fagdisplay, som bland annat kan användas för att utveckla antikroppar mot autoimmuna sjukdomar. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Gregory P Winter, kemi

Gregory P Winter, Nobelpristagare i kemi 2018, beskriver hur han genom riktad evolution av antikroppar har tagit fram läkemedel mot ledgångsreumatism, psoriasis och inflammatoriska tarmsjukdomar. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Frances H Arnold, kemi

Frances H Arnold, Nobelpristagare i kemi 2018, har genom så kallad riktad evolution tagit fram enzymer som bland annat används för att tillverka biobränsle och läkemedel. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

William D Nordhaus, ekonomi

William Nordhaus, ekonomipristagare 2018, beskriver hur hans simuleringsmodell kan användas i arbetet med att beräkna kostnader knutna klimatförändringar. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Paul M Romer, ekonomi

Hur kan vi uppnå en varaktig och hållbar ekonomisk tillväxt i världen? Paul Romer, ekonomipristagare 2018, ger oss sina teorier. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Visa fler

Mer allmänbildande & biologi

Spelbarhet:
UR Skola
Längd
Titta UR Samtiden - Hjärndagen 2015

Att styra hjärnan med elektroder

Deep brain stimulation (DBS) har revolutionerat behandlingen av Parkinsons sjukdom. Under senare tid har denna behandling även använts vid en rad andra tillstånd, som exempelvis tvångssyndrom, depression och demens. Patric Blomstedt är professor i stereotaktisk funktionell neurokirurgi vid Norrlands universitetssjukhus. Här berättar han om sitt arbete med denna metod där vi får se på drastiska förändringar. Inspelat den 23 oktober 2015 på Chinateatern, Stockholm. Arrangör: Stiftelsen Forskning & Framsteg.

Spelbarhet:
UR Skola
Längd
Lyssna Barnaministeriet dokumentär

Pojken, pappan och drogerna

Det var när William flyttade till en större stad som han första gången slogs av tanken att röka på. Uppflugen i en trädkoja tillsammans med två andra röker han sin första joint. Snart kommer han in i det och tar droger dagligen. Hur kan man som förälder upptäcka att ens barn använder droger och vad gör man när ens värsta misstankar är ett faktum? Och hur känns det att bli upptäckt? Föräldrar, polis, drogbehandlare och socialarbetare ger sin bild av mötet med unga som missbrukar.

Fråga oss